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Un grupo de
investigadores del CONICET y de la UBA difundió entre la comunidad científica
un modelo experimental que permitiría combatir efectos de la enfermedad de
Alzheimer. El próximo paso será contrastar este avance en fase preclínica,
antes de realizar estudios clínicos.
Hasta acá, la
innovación permitió “revertir los déficits de la memoria social y de objetos”,
según indicó este viernes el CONICET. Las conclusiones preliminares fueron publicadas
en Molecular Therapy, especializada en materia de ciencia y difusión, y suma
expectativas en cuanto a terapias de un mal que afecta en el mundo a 35
millones de personas y a más de medio millón en nuestro país.
“Son muy
alentadores”, resumió Diana Jerusalinsky en referencia a los experimentos en
ratones. “El siguiente paso es probar nuestra terapia en un modelo de Alzheimer
en rata que tiene un cerebro y corteza mucho más desarrollados que el ratón y
un repertorio conductual más complejo. Si superamos esta etapa, actualmente en
desarrollo en nuestro laboratorio, el siguiente paso sería probar su eficacia y
seguridad en ensayos clínicos”, completó la codirectora del estudio,
investigadora del CONICET y directora del Laboratorio de Neuroplasticidad y
Neurotoxinas (LaNyN) del Instituto de Biología Celular y Neurociencia “Profesor
Eduardo De Robertis (IBCN, CONICET- UBA) situado en la Facultad de Medicina de
la Universidad de Buenos Aires (UBA).
El Alzheimer es
un desorden progresivo degenerativo de estructuras cerebrales que se traduce en
la incapacidad de formar y expresar nuevas memorias. En los cerebros de
pacientes se produce la acumulación anormal de proteínas amiloides beta (Aβ)
que forman las llamadas placas seniles. Pero mucho antes de la formación de
esas placas, esas proteínas se unen en agregados menores llamados “AβO” que son
muy tóxicos para las neuronas y afectan los contactos (sinapsis) y la
comunicación entre ellas.
A través de
la colaboración de Alberto L. Epstein y de Anna Salvetti, especialistas en
virología del Consejo de Investigación Científica (CNRS) y del Instituto
Nacional de Salud e Investigaciones Médicas (INSERM) de Francia, se desarrolló
un vector o “vehículo molecular” – formado por un virus adenoasociado
modificado para no infectar – que transporta un gen que expresa a nivel
cerebral un anticuerpo artificial llamado NUsc1, con capacidad para unirse a
los AβO y neutralizar su efecto tóxico.
Jerusalinsky especificó
que en cultivos de neuronas de ratón y de rata la expresión del anticuerpo
NUsc1 redujo en un 50 % la unión de AβO a las neuronas. En el caso de un modelo
animal de la EA (en ratones), la terapia experimental revirtió de manera
significativa los déficits en el aprendizaje y la memoria social y de objetos
en los animales añosos.
“Constatamos
que la expresión del anticuerpo NUsc1 protege las espinas dendríticas (sitio en
que se establecen las sinapsis o uniones entre las neuronas) y la plasticidad
de las sinapsis cuya integridad es fundamental para el funcionamiento del
cerebro y, en particular, para el aprendizaje y la memoria, por ser las bases
neurobiológicas en que se asientan estas funciones”, indica Jerusalinsky.
Para la
investigadora, “las ventajas de nuestra propuesta e invento respecto de los
demás anticuerpos en evaluación actualmente (Aducanumab y Lecanemab) son varias
y muy relevantes. Nuestra estrategia tiene un efecto más duradero por estar el
gen que codifica el anticuerpo incluido en un vector a partir del cual se puede
expresar continuamente. Es como enviar la información adecuada a la ‘fábrica’
(que sería la neurona) para que produzca el anticuerpo NUsc1 constantemente”.
En modelos
animales una sola administración del vector puede proveer la expresión del
anticuerpo NUsc1 por más de un año. “Los demás anticuerpos deben ser
administrados nuevamente luego de pocas semanas. NUsc1 une y neutraliza
específicamente especies de Aβ que son muy tóxicas para las sinapsis y neuronas.
Es un anticuerpo más pequeño y de estructura más sencilla que los anticuerpos
naturales, por lo que es más fácil y económico de producir. Además, no produce
respuesta inflamatoria como ocurre con los demás anticuerpos en evaluación”, indicó
la científica.
El equipo de
investigación también comprobó que el vector funcionó en rodajas de cerebro
humano expresando el anticuerpo NUsc1 activo. “Vimos una proporcionalidad
(correlación) entre dosis del vector y la expresión del anticuerpo”, detalló
Jerusalinsky.
El siguiente
paso será probar la terapia génica en un modelo de la EA en ratas cuyos
cerebros y cortezas están mucho más desarrollados que el ratón y tienen,
además, un repertorio de comportamientos más complejos. “Estos ensayos ya se
encuentran en desarrollo en nuestro laboratorio LaNyN del IBCN, y nos
permitirán estudiar más profundamente tanto las alteraciones a nivel cerebral y
comportamental como los posibles efectos terapéuticos del anticuerpo protector
y la terapia génica que inventamos”, puntualiza Jerusalinsky. Y continúa: “Para
ello necesitamos de fondos ad hoc. Y luego, necesitaremos más fondos para poder
escalar la producción del vector que expresa el anticuerpo ‘ingenierizado’
artificial en las condiciones adecuadas para los ensayos clínicos, cuando sean
autorizados”.
Jerusalinsky
se encuentra ahora trabajando en ensayos preclínicos con el vector desarrollado
en un modelo de la enfermedad de Alzheimer en ratas, así como en la producción
de otros modelos experimentales con jóvenes investigadores del CONICET como
Natalia Colettis y Martin Habif, y la becaria postdoctoral María Victoria
Oberholzer, que forman parte de su equipo.
Este avance
es el resultado de investigaciones desarrolladas a lo largo de varios años a
través de una amplia colaboración entre varios equipos de diversos países
gracias a programas de cooperación internacionales basados principalmente en
instituciones estatales. El trabajo fue codirigido por Sergio T. Ferreira, del
Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis (IBqM) y del Instituto de
Biofisica Carlos Chagas Filho, de la Universidad Federal de Río de Janeiro
(UFRJ), en Brasil, junto con Diana A. Jerusalinsky del LaNyN del IBCN; las
primeras autoras del trabajo son María Clara Selles, del IBqM; Magali C.
Cercato, del LaNyN del IBCNy Juliana T. S. Fortuna, del Instituto de Ciencias
Biomédicas de la UFRJ. También participaron William L. Klein, de los
Departmentos de Neurobiología y Neurología de la Universidad Northwestern en
Evanston, Illinois, Estados UnidosAdriano Sebollela, del Departmento de
Bioquímica e Inmunología de la Facultad de Medicina de Ribeirao Preto de la
Universidad de San Pablo, en Brasil; Anna Salvetti y Alberto Epstein, del Centro Internacional de Investigación en
Infectología (CIRI) de la Universidad de Lyon, de la Universidad Claude Bernard
Lyon 1, del INSERM, del CNRS, y del Hospital Cochin de Paris, y especialistas
de otros centros de investigación en Brasil, Canadá, Estados Unidos y Francia.
NdR, 16 de
diciembre de 2022.
